Multiple Sklerose
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- 12.10.2016


Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose mit Teriflunomid und Alemtuzumab

 


Bei der Multiplen Sklerose (MS) gilt es, frühzeitig die Krankheitsaktivität zurückzudrängen und langfristig Kontrolle über die Erkrankung zu gewinnen. Zwei Wirkstoffe, mit denen versucht werden kann, gezielt und effektiv in die Pathophysiologie der MS einzugreifen und für die eine langanhaltende Wirksamkeit in Studien belegt werden konnte, sind Teriflunomid (Aubagio®) und Alemtuzumab (Lemtrada®). Dies wurde beim 89. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) in Mannheim dargelegt.
Sowohl Teriflunomid, das bei der milden bis moderaten Verlaufsform der RRMS bei erwachsenen Patienten angezeigt ist, wie auch Alemtuzumab, das zur Behandlung bei aktiver RRMS erwachsener Patienten zugelassen ist, greifen regulierend in das Krankheitsgeschehen ein. Beide Substanzen wirken dabei sowohl auf B- und als auch auf T-Lymphozyten, die an der Pathogenese der RRMS beteiligt sein können.

Gezielt gegen B- und T-Zellen:
Es handelt sich bei Teriflunomid um einen Immunmodulator mit entzündungshemmenden Eigenschaften. Der Wirkstoff inhibiert unter anderem reversibel und selektiv das Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) der aktivierten B- und T-Zellen und reduziert so die Zahl aktivierter B- und T-Lymphozyten, die über die Blut-Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem migrieren können.

Alemtuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der selektiv an CD52 bindet, ein Protein, das in hoher Konzentration auf T- und B-Zellen exprimiert wird. Aus der Behandlung resultiert eine selektive Depletion zirkulierender T- und B-Zellen. Der Antikörper wird in zwei Behandlungsphasen (fünf und drei Infusionen an aufeinanderfolgenden Tagen) im Abstand von einem Jahr verabreicht. Damit bietet Alemtuzumab laut Dr. Tobias Ruck, Universitätsklinikum Münster, die Chance einer Impulstherapie, welche in der Lage ist, das Immunsystem quasi über eine Reprogrammierung wieder in Balance zu bringen. Der Wirkstoff ist innerhalb von etwa 30 Tagen nach der Behandlung im Serum niedrig oder nicht mehr nachweisbar.

Langanhaltende Wirksamkeit in Studien dokumentiert:
Für Teriflunomid wie auch Alemtuzumab zeigen kontrollierte Studien eine umfassende und langanhaltende klinische Wirksamkeit. So zeigte eine Subgruppenanalyse der gepoolten Daten der Zulassungsstudien TEMSO und TOWER eine Reduktion der Behinderungsprogression um
46 Prozent (p=0,004) im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit aktiverer MS (mindestens zwei Schübe pro Jahr vor Studienbeginn).

Aus der Phase II-Studie liegen laut Professor Mathias Mäurer, Juliusspital Würzburg, inzwischen Langzeitdaten bis zu 13 Jahre vor. Die Krankheitsaktivität, die anhand von MRT-Daten und klinischer Ergebnisse bestimmt wurde, blieb über diesen Zeitraum bei Teriflunomid-Patienten niedrig. Die mit der Teriflunomid-Behandlung assoziierte niedrige jährliche Schubrate und der stabile EDSS-(Expanded Disability Status Scale)-Score in der Phase-II-Verlängerungsstudie waren konsistent mit den Ergebnissen aus den Verlängerungen von TEMSO und TOWER.

Bei Alemtuzumab beeindrucken nach Professor Dr. Sven Meuth, Universitätsklinikum Münster, unter anderem die 10-Jahresdaten der Phase II-Studie CAMMS223 mit einer anhaltend niedrigen kumulativen jährlichen Schubrate von 0,08. Bei knapp 60 Prozent der Patienten blieb der EDSS über den gesamten Zeitraum im Vergleich zur Baseline stabil, bei 18,5 Prozent resultierte sogar eine Verbesserung um mindestens einen Punkt.

Die Subgruppenanalyse der beiden Phase III-Zulassungsstudien CARE-MS I und CARE-MS II belegen die anhaltende klinische Wirksamkeit von Alemtuzumab über einen Beobachtungszeitraum von fünf Jahren, wobei laut Meuth die Mehrheit der Patienten keine zusätzliche Alemtuzumab-Gabe oder eine alternative MS-Therapie benötigte. Auch in der Subgruppenanalyse der CARE-MS I-Studie (therapienaive Patienten) wurde eine Stabilisierung des EDSS (≤0,5 EDSS-Punkte) bei der Mehrzahl der Patienten (55,6%) und sogar eine EDSS-Besserung von mindestens einem Punkt bei sogar 25,6% der Patienten über fünf Jahre gesehen.

Normalisierung der Hirnatrophie bis in den normalen Bereich:
Für eine Behandlung mit Teriflunomid sowie Alemtuzumab sprechen auch die in Mannheim vorgestellten Daten zur Reduktion der Hirnatrophierate. So verlangsamt Alemtuzumab bei einer hochaktiven MS-Kohorte der CARE-MS I (therapienaive Patienten) signifikant den Gehirnvolumenverlust über fünf Jahre gegenüber Interferon beta-1a s.c. und näherte sich über 5 Jahre jenem von Gesunden an, so Meuth.
Eine Verlangsamung der Hirnatrophie wurde nach Mäurer auch für Teriflunomid belegt. Es handelt sich aus Sicht des Neurologen um einen relevanten Therapieeffekt, da der Hirnvolumenverlust mit einer Krankheitsprogression und mit kognitiven Beeinträchtigungen assoziiert ist. Dokumentiert wurde nach seinen Worten in der Studie TEMSO, dass Teriflunomid den jährlichen Hirnvolumenverlust bei den Patienten über zwei Jahre signifikant um 30,6% im 2. Jahr gegenüber Placebo mindern kann.

Signifikant weniger Fatigue unter Teriflunomid:
Die umfassende klinische Wirksamkeit von Teriflunomid zeigt sich auch in positiven Effekten auf die Fatigue. Diese ist, so Mäurer, ein bei mehr als 80 Prozent der Patienten auftretendes und damit weit verbreitetes Symptom bei der MS: „Es schränkt die Lebensqualität erheblich ein und mehr als jeder dritte Patient bezeichnet die Fatigue als das am stärksten belastende Symptom der MS“, erläuterte der Neurologe.
Nach den Ergebnissen der TOWER-Studie kann sich das Symptom der Fatigue, gemessen mit der Fatigue Impact Scale (FIS), signifikant bei Behandlung mit Teriflunomid im Vergleich zu Placebo (p = 0,0429) bessern.

Konsistentes Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil:
Die Langzeitstudien zu Teriflunomid wie auch zu Alemtuzumab belegen nicht nur eine gute und anhaltende Wirksamkeit der beiden Medikamente, sondern auch deren konsistentes Sicherheitsprofil. So traten in den Studien keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen auf. Häufigste Nebenwirkungen unter Teriflunomid sind eine leichte Erhöhung der Leberwerte, eine meist reversibel verminderte Haardichte sowie Kopfschmerzen, Übelkeit und Diarrhoen.

Unter Alemtuzumab kann es zu infusionsassoziierten Reaktionen kommen sowie zu einer etwas erhöhten Infektionsrate und dem Auftreten von sekundären Autoimmunreaktionen wie Schilddrüsenerkrankungen, einer thrombozytopenischen Purpura (ITP) und Nephropathien. Die Nebenwirkungen sind bei entsprechend frühzeitiger Diagnose gut zu behandeln.

Die Reduktion der Behinderungsprogression als sekundärer Endpunkt in den Zulassungsstudien TEMSO und TOWER betrug 29,8 Prozent bzw. 31,5% gegenüber Plazebo. Unterschiedliche Werte zwischen Zulassungsstudien und Subgruppenanalyse der gepoolten Daten beider Zulassungsstudien aufgrund unterschiedlicher Fragestellungen und statistischer Voraussetzung.

87,1% der Fälle unter Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten bildeten sich zurück. Bei 1,3% der Fälle kam es zu einem Behandlungsabbruch.

Quelle: journalMED


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