Multiple Sklerose
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- 11.09.2019


Merck initiiert Phase-III-Zulassungsstudien zur Prüftherapie Evobrutinib bei schubförmiger Multipler Sklerose

 


Merck hat heute den Start von zwei globalen zulassungsrelevanten Studien der Phase III (EVOLUTION RMS 1 und 2) zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Evobrutinib bei erwachsenen Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) bekannt gegeben. Evobrutinib ist ein oraler, hochselektiver Inhibitor der Brutontyrosinkinase (BTK).
„Evobrutinib stellt eine potenzielle Innovation für Menschen mit MS dar, da es möglicherweise einen neuartigen, dualen Wirkmechanismus bietet, der neben den B-Zellen auch auf die myeloischen Zellen abzuzielen scheint und die Pathophysiologie der MS so auf grundlegend neue Weise bekämpfen könnte“, sagte Luciano Rossetti, globaler Leiter der Forschung und Entwicklung im Biopharma-Geschäft von Merck. „

Evobrutinib, das in unseren eigenen Labors entwickelt wurde, ist ein oraler, hochselektiver BTK-Inhibitor mit klinischem Proof-of-Concept bei schubförmiger MS. Der Eintritt dieses Moleküls in Phase III ist ein wichtiger Schritt für uns und die MS-Community und bietet die Möglichkeit, mit Blick auf Nutzen-Risiko-Erwägungen, weitere Fortschritte für Patienten mit schubförmiger MS zu erzielen.“

Der Start der Phase-III-Studien zu Evobrutinib erfolgt vor dem Hintergrund der Ergebnisse der klinischen Phase-II-Studie, die ihren primären Endpunkt über 24 Wochen der Behandlung erreichte und in der die kumulierte Gesamtzahl der Gadolinium-anreichernden T1-Läsionen unter Evobrutinib im Vergleich zu Placebo reduziert wurde. Die Reduktion der Gadolinium-anreichernden T1-Läsionen wurde unter einmal täglich 75 mg und unter zweimal täglich 75 mg Evobrutinib nach 12 Wochen – dem ersten Zeitpunkt, zu dem MRT-Daten vorlagen – beobachtet und hielt bis Woche 48 an. Weitere Daten zeigen, dass auch die in Woche 24 beobachtete Reduktion der Schubhäufigkeit bis Woche 48 anhielt.

Zu den häufigsten mit Evobrutinib assoziierten unerwünschten Ereignissen jeglichen Grades, die in der Phase-II-Studie beobachtet wurden, zählten Nasopharyngitis und erhöhte Konzentrationen der Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Lipase. Alle Ereignisse traten innerhalb von 24 Wochen ab Behandlungsbeginn auf und waren bei Therapieabbruch reversibel, ohne dass über die 52-wöchige Studienlaufzeit klinische Folgen eingetreten wären. Im Studienverlauf durchliefen 85 % der Patienten (227 von 267) die 52-wöchige Behandlungsphase.

Bei EVOLUTION RMS 1 und 2 handelt es sich um multizentrische, randomisierte, doppelt verblindete, Parallelgruppenstudien mit aktiver Kontrolle, in denen die Behandlung mit zweimal täglich Evobrutinib mit der einmal wöchentlichen intramuskulären Gabe von Interferon beta-1a verglichen wird. Der primäre Endpunkt beider Studien ist die annualisierte Schubrate (ARR) nach 96 Wochen. Zu den sekundären Endpunkten zählen die Zeit bis zum ersten Auftreten einer bestätigten Progression gemäß Expanded Disability Status Scale (EDSS) im Zeitraum von 12 bzw. 24 Wochen sowie die Gesamtzahl der Gadolinium-anreichernden (Gd+) T1-Läsionen und neuen oder sich vergrößernden T2-Läsionen gemäß Magnetresonanztomografie-Befund.

Im Rahmen des Engagements für eine patientenzentrierte Arzneimittelentwicklung arbeitete Merck mit dem Accelerated Cure Project for Multiple Sclerosis (ACP) und dessen iConquerMS™ Forschungsnetzwerk zusammen, um den Blickwinkel von Menschen mit MS kennenzulernen und diesen beim Design und der Durchführung der klinischen Studien zu berücksichtigen. Durch die innovative Zusammenarbeit konnte ein Gremium aus MS-Patienten Einblicke in ihren Alltag geben. Hervorzuheben ist die Rückmeldung zur Wahl von Studien-Endpunkten bei Patient Reported Outcomes (PRO) - insbesondere zur Relevanz von PRO-Messinstrumenten. Darüber hinaus werden die Erfahrungen in neues Informationsmaterial für Menschen mit MS einfließen. Im Mittelpunkt der Initiative standen zwei PROs, die als sekundäre Endpunkte in den Studien berücksichtigt wurden: die Veränderungen des MS-Scores für die körperliche Funktion sowie des Scores für Fatigue gemäß Patient Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) zwischen Studienbeginn und Woche 96.

„Selbst mit den wirksamsten Therapien für schubförmige MS weisen mehr als 50 % der Patienten eine klinische oder subklinische Krankheitsaktivität auf. Es besteht also nach wie vor Bedarf an neuartigen oralen Therapien, die an die Pathopysiologie von MS mit einem anderen Ansatz herangehen“, so Dr. Xavier Montalban, Professor der Medizin und Leiter der Abteilung für Neurologie der Universität Toronto, Leiter des MS-Zentrums am St. Michael’s Hospital, Kanada, Vorsitzender und Leiter der Abteilung für Neurologie und Neuroimmunologie sowie der Einheit für Neurorehabilitation des Katalanischen Zentrums für Multiple Sklerose (Cemcat) des Universitätsklinikums Vall d’Hebron in Barcelona und leitender Prüfarzt der Studie EVOLUTION RMS 2. „Nach den vielversprechenden Resultaten in Phase II erwarten wir mit Spannung die Ergebnisse dieses klinischen Studienprogramms.“

Die Teilnehmerrekrutierung läuft; insgesamt sollen 1.900 Patienten in die Studien aufgenommen werden. Das Studienende ist für Juni 2023 geplant.

Über Evobrutinib:
Evobrutinib (M2951) wird derzeit in der klinischen Entwicklungsphase als potenzielle Behandlung für Multiple Sklerose (MS), rheumatoide Arthritis (RA) und systemischen Lupus erythematodes (SLE) untersucht. Es handelt sich dabei um einen oralen, hochselektiven Hemmer der Brutontyrosinkinase (BTK), die für die Entwicklung und Funktionsweise von unterschiedlichen Immunzellen einschließlich B-Lymphozyten und Makrophagen wichtig ist. Evobrutinib ist so konzipiert, dass es primäre B-Zell-Reaktionen wie Proliferation und Freisetzung von Antikörpern und Zytokinen ohne direkte Auswirkungen auf die T-Zellen hemmt. Autoantikörper-produzierende Zellen sollen durch die BTK-Hemmung unterdrückt werden, was der präklinischen Forschung zufolge auf einen möglichen Therapienutzen bei bestimmten Autoimmunerkrankungen hindeutet. Das internationale klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zur Bewertung von Evobrutinib bei MS umfasst zwei Zulassungsstudien: EVOLUTION RMS 1 und 2. Evobrutinib befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung und ist weltweit in keiner Indikation zugelassen.

Quelle: Merck KGaA


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